疫苗佐劑的種類
更新時(shí)間：2022-06-24 點(diǎn)擊次數(shù)：3666次
疫苗佐劑的概念 佐劑(Adjuvant)又稱免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑(Immunepotentiator)，起源于拉丁文“Adjuvare”，是輔助或者增強(qiáng)的意思。佐劑是疫苗的一種添加劑，當(dāng)它先于抗原或與抗原混合注入機(jī)體后，能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或者改變免疫反應(yīng)的類型，屬于非特異性的免疫增強(qiáng)劑，而其本身無抗原性。理想的佐劑不僅能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且能使機(jī)體獲得最佳的保護(hù)性免疫。
疫苗佐劑的種類：
目前，國(guó)際上對(duì)于佐劑的分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)化學(xué)成分的不同可以分為鋁鹽佐劑、蛋白類佐劑、核酸類佐劑、含脂類佐劑和混合佐劑等幾類。
1.鋁鹽佐劑
鋁鹽應(yīng)用于臨床已經(jīng)有80多年的歷史，它是個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可以用于人的經(jīng)典佐劑。許多疫苗的成分中含有鋁鹽，如百白破疫苗和流感嗜血桿菌疫苗。根據(jù)制備過程的不同，以鋁鹽為佐劑的疫苗可以分為兩種:鋁吸附疫苗與鋁沉淀疫苗。鋁吸附疫苗是將抗原加入氫氧化鋁或磷酸鋁溶液;而鋁沉淀疫苗是把鋁劑懸浮液加入抗原溶液中。氫氧化鋁或者磷酸鋁是人們經(jīng)常使用的鋁佐劑。研究發(fā)現(xiàn)，鋁佐劑疫苗能夠減少抗原的使用量，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持久性。鋁鹽的作用機(jī)制至今尚不十分明確，普遍認(rèn)為抗原吸附鋁鹽顆粒形成凝膠狀態(tài)，注射入動(dòng)物體內(nèi)后形成抗原貯存庫(kù)，這些不溶性顆粒能吸附抗原物質(zhì)，增加了抗原表面積。另外，佐劑能在注射部位形成富含巨噬細(xì)胞的肉芽腫，延緩抗原的吸收，進(jìn)而延長(zhǎng)抗原的刺激時(shí)間，將在正常條件下存在數(shù)日的抗原留存數(shù)周之久，且注射部位攝取抗原的能力得到增強(qiáng)。研究表明，氫氧化鋁作為佐劑還能激活Th2細(xì)胞分泌IL－4，誘導(dǎo)CD83、CD86和MHC－II類分子的表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生Th2型體液免疫應(yīng)答。鋁鹽作為疫苗佐劑有很多優(yōu)點(diǎn)，但是也存在不足。它雖然可以有效地誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，但是對(duì)細(xì)胞免疫不起作用，不能誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。
2.蛋白類佐劑
此類佐劑多屬于小分子多肽或糖蛋白，由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類生物活性物質(zhì)，一般為細(xì)胞因子類，對(duì)Th細(xì)胞的分化起重要作用，還能增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的功能，對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答起到廣泛上調(diào)的作用。蛋白類佐劑與抗原共同使用增強(qiáng)了疫苗的免疫效力，也可將其組裝成質(zhì)粒后與抗原一起混合注射。IL－12由單核細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物活性，能夠顯著減少細(xì)菌的入侵?jǐn)?shù)量，提高黏膜和免疫系統(tǒng)中IgG2a、IgA的表達(dá)水平，是一種有著較為廣闊應(yīng)用前景的細(xì)胞因子佐劑。它誘導(dǎo)了Th1型免疫應(yīng)答，腫瘤、AIDS的治療正處于臨床試驗(yàn)階段。
3.核酸類佐劑
在人們研究疫苗的過程中發(fā)現(xiàn)一些核酸類物質(zhì)也具備佐劑的特質(zhì)，*代表性的是CPGDNA，其序列中以非甲基化的胞嘧啶脫氧核苷酸和鳥嘌呤脫氧核苷酸為單元的寡聚體，TLR9的激動(dòng)劑，是目前佐劑研究的熱點(diǎn)。它在增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)機(jī)體非特異性免疫應(yīng)答以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型等方面發(fā)揮著重要的作用。CPG－ODN的特征性序列可激活多種免疫效應(yīng)細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK等免疫活性細(xì)胞，因此CPG－ODN應(yīng)用于較多的實(shí)驗(yàn)研究中。細(xì)菌DNA是CPG－ODN的來源，其作用包括增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。其在腫瘤和傳染病等方面得到應(yīng)用的可能性會(huì)較高。目前還沒有報(bào)道CPG－ODN對(duì)人類產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，但在動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)CPG－ODN能誘發(fā)自身免疫性疾病。
4.含脂類佐劑
含脂類佐劑包括脂多糖(LPS)和脂質(zhì)體兩類。LPS為革蘭氏陰性菌外膜脂多糖，類脂A是LPS中起佐劑作用的主要組分。研究人員將LPS作為百日咳疫苗的佐劑共同免疫小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:LPS不僅提高了疫苗的免疫效率，而且減少了Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生。脂質(zhì)體類似于生物膜，一般由磷脂和膽固醇形成的雙分子層包被抗原形成的超微球狀制劑，既能夠運(yùn)輸抗原，又可作為疫苗的佐劑。脂質(zhì)體佐劑沒有毒性且能降低抗原的毒性，在宿主體內(nèi)可以自行降解。研究表明，脂質(zhì)體能夠增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答，另外脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)有利于將抗原遞呈給抗原處理細(xì)胞。研究還表明，脂質(zhì)體與弗氏試劑或氫氧化鋁聯(lián)合使用有事半功倍的效果。但是它也有不足之處，如穩(wěn)定性差、易氧化、生產(chǎn)成本高等。因此，目前對(duì)于脂質(zhì)體應(yīng)用的研究暫停留在醫(yī)學(xué)研究方面。
5.混合佐劑
MF59是一種水包油乳劑，它是將吐溫80、山梨糖醇三油酸酯和角鯊烯混合后于高壓條件下進(jìn)行微流化形成的均一的小滴狀乳液。這種混合佐劑在注射部位能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生局部的免疫刺激環(huán)境，增加趨化因子、細(xì)胞因子含量，聚集肌肉中MHC+細(xì)胞。此外，MF59還能夠增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞攝取抗原的能力。由于MF59能夠增強(qiáng)免疫力低下的人群中流感的免疫原性，因此20世紀(jì)90年代認(rèn)證其作為流感疫苗的佐劑。大量數(shù)據(jù)顯示，MF59用于流感疫苗是較為安全的。
6.聚集體結(jié)構(gòu)佐劑
研究者對(duì)3種新型分子聚集體配方佐劑[蕃茄苷(RAM1)、糖基酰胺脂(RAM2)和第5代樹狀聚合物(RAM3)]的免疫增強(qiáng)作用進(jìn)行了比較,并評(píng)估了這些佐劑與可溶性蛋白抗原一起應(yīng)用時(shí)增強(qiáng)Th1或Th2應(yīng)答的能力。該項(xiàng)研究以卵清蛋白(OVA)為抗原,上述3種新型聚集體為佐劑,并用結(jié)核菌素、Al(OH)3和弗氏不*佐劑作對(duì)照。結(jié)果3種佐劑中RAM1優(yōu)于其他佐劑,其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子以Th1型為主,且在接種后期能誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答。
